Science长文 | 曹雪涛院士团队天然免疫领域再获重要发现

      机体如何精准地发现病毒入侵并及时启动抗病毒免疫应答反应以清除病毒？其物质基础与分子机制是什么？这是生物医学领域的重要科学问题之一。

《科学》网站文章页面截图

      7月19日，学术期刊《科学》（Science）杂志以研究长文形式在线发表了中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛团队的论文，报道该课题组发现了机体感知与甄别入侵病毒DNA的一种新型天然免疫识别受体（hnRNP-A2B1）。就像“哨兵”一样，该受体分子能够在细胞核内特异性地识别病毒DNA，随后激活天然免疫信号通路和诱导干扰素产生，启动天然免疫应答反应以清除DNA病毒的感染。这一细胞核内抗病毒“哨兵”的发现，开辟了天然免疫与炎症研究领域的新方向，也为抗病毒治疗与炎症疾病防治提供了潜在药物研发新靶标。

      人们对于机体如何识别外源病原体DNA的分子机制已有多年研究并取得了重要进展，但目前发现的能够识别病毒DNA的天然免疫受体（例如cGAS）存在于细胞质中，而绝大多数DNA病毒感染宿主细胞后会进入细胞核内释放病毒基因组DNA并在核内进行复制。然而，科学界对于细胞核内是否存在病毒DNA特异性的天然免疫识别分子尚不清楚。

      为了筛选能够识别病毒DNA的细胞核内天然免疫受体，在国家自然科学基金委员会、国家科技部等支持下，曹雪涛院士与南开大学生命科学学院副教授王蕾、第二军医大学医学免疫学国家重点实验室讲师温明岳一起，首先利用生物素标记的病毒基因组DNA，从细胞核提取物中沉淀出DNA结合蛋白并进行质谱鉴定是否存在能够结合病毒基因组DNA的蛋白质分子。另一方面他们通过二维电泳联合质谱检测寻找出DNA病毒感染后从细胞核转移到细胞质以具有激活天然免疫信号通路潜在作用的蛋白分子。整合上述两种技术体系的研究结果之后，得到了23个候选分子。通过后续的体内外系列天然免疫效应与抗病毒功能筛选，包括通过hnRNPA2B1髓系细胞特异性基因敲除小鼠的体内试验，该团队最终鉴定出了异质性细胞核核糖蛋白A2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1, hnRNP-A2B1）是能够识别病毒DNA并诱导抗病毒干扰素产生的一种核内DNA天然免疫识别受体。

      随后，课题组研究了hnRNPA2B1核内识别病毒DNA后如何激活天然免疫的具体分子机制，发现hnRNPA2B1在DNA病毒感染后发生二聚化并发生第226位精氨酸（Arg226）位点的去甲基化，之后转位至细胞质中与STING等相互作用形成复合体，激活TBK1-IRF3信号转导途径，从而启动干扰素等基因表达。

      另外，该团队还发现hnRNPA2B1能够促进cGAS、IFI16、STING等已知DNA识别受体与信号分子mRNA的m6A修饰及出核，从而放大和增强这些已知的细胞质天然免疫分子信号通路以诱导更多干扰素产生，有效激发抗病毒天然免疫反应。

      研究表明，在无感染状态下，作为一种RNA结合蛋白分子，hnRNPA2B1保持其与RNA相关的常规功能；但是，当细胞感染DNA病毒之后，其在细胞核中能够识别外源DNA并发生功能“极化”，转而作为DNA识别受体发挥抗病毒天然免疫激活作用。该研究为天然免疫识别及其信号转导的机制研究提出了新思路，深化了人们对抗病毒天然免疫的认知。

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来源：南开大学新闻中心新媒体中心

记者：吴军辉

编辑：张碧航 辛玫

审校：马长虹 聂际慈 吴军辉